לזה הם כבר לא יפתחו עמידות

ראיון עם פרופ' מיטל רכס – המכון לכימיה והמרכז לננו מדע וננוטכנולוגיה בפקולטה למדעי הטבע באוניברסיטה העברית. גדילה של אורגניזמים על גבי משטחים מהווה בעיה בתחומים רבים, טיהור מים, מזון, רפואה ועוד. גישה חדשנית, המבוססת על חיקוי מנגנון הידבקות צדפות בטבע, מהווה דרך חדשה לפתרון יסודי של הבעיה.

היצמדות של אורגניזמים למשטחים, ביו-פאולינג, מהווה בעיה חוצת תחומים. אורגניזמים אלו, בניהם חיידקים, פטריות, אצות ועוד יוצרים שכבה חיה על גבי המשטח. במקרה הטוב, שכבה זו מפריעה לפעילות התקינה של המשטח ואילו במקרה הרע – האורגניזמים יכולים להוות מקור לזיהום או להתפרצות מחלות.

הדוגמאות לבעיות הנוצרות מגדילה של אורגניזמים ביולוגים רבות וביניהן ניתן למנות: בתחום הרפואה זיהום של שתלים הנכנסים לגוף האדם, בתחום טיהור המים סתימה של פילטרים וממברנות המבצעות את הסינון, בתחום המזון גדילה של זיהומים על גבי ציוד ייצור או שינוע, בתחום הבניה גדילה על עובשים על גבי מבנים, בתחום התחבורה היצמדות של אורגניזמים ימיים על בטן הספינה, יצירת כוחות גרר גדולים, בזבוז אנרגטי ועוד (תמונה 1).

תמונה 1: דוגמאות לבעיות הנוצרות כתוצאה מגדילה של אורגניזמים ביולוגיים על משטחים (ביו-פאולינג).

בשוק קיימים פתרונות לבעיה אך התוצאה רחוקה מלהיות מספיקה. שכבות ציפוי שונות, המונעות הצמדות וגדילה של רכיבים ביולוגים, מציעות פתרון חלקי בלבד. מנגנון פעולתם מתבסס על חומרים, לעיתים בסקאלה ננומטרית, הגורמים להרג האורגניזם (חיידקים לדוגמה). הבעיה העיקרית בפתרון מסוג זה היא שלחיידקים ישנה יכולת מופלאה לבצע אדפטציה ולפתח עמידות לחומר וכך הפתרון המוצע זמני בלבד ותורם להתפתחות אבולוציונית מהירה של זנים אגרסיביים יותר.

"הביולוגיה תמיד תנצח" אומרת פרופ' מיטל רכס החוקרת את הנושא באוניברסיטה העברית, ונותנת כדוגמא לכך את השימוש בחלקיקי כסף, שהיה נפוץ בעבר אך כיום קיימים זנים עמידים והחומר הוצא משימוש בארה"ב בגלל סכנת הרעילות שיכולה לנבוע משימוש בו. "במידה רוצים פתרון עמיד לאורך זמן", היא מוסיפה, "חייבים לתקוף את מקור הבעיה".

נבחרת מנצחת – שילוב של ביולוגיה, כימיה ומדע החומרים

המחקר אותו מבצעת פרופ' רכס מהווה דוגמא למחקר שנוצר מחיבור רב-תחומי של ביולוגיה, כימיה ומדע החומרים. "כאשר התחלתי, במסגרת הדוקטורט, לחקור מחלות הנגרמות מתפקוד לא תקין של חלבונים (מחלות עמילואידיות), מצאתי שצירוף של שתי חומצות אמינו בלבד (אבני הבניין של חלבונים) מסוגלות ליצור מבנה מסודר של צינורית בגודל ננומטרי (ננוטיובס)". עבודה זו של פרופ' רכס פורסמה ב-Science, ופתחה תחום חדש בבניה עצמית (Self-assembly) של פפטידים המסוגלים ליצור מבנים מסודרים. העבודה נחשבת כאחת העבודות המצוטטות ביותר בתחום ובסיס זה מהווה אבן דרך גם במחקרה הנוכחי הבא לתת מענה לציפוי עמיד לאורך זמן כנגד רכיבים ביולוגים.

"אנחנו פועלים להבנת האינטראקציה בין חומרים ביולוגיים, תאים, חיידקים וחלבונים, ובין משטחים תוך צמצום ומניעת הקשר ביניהם", מספרת פרופ' רכס. אולם, על מנת להבין כיצד למנוע זאת יש להבין תחילה את המנגנון ההדבקות והגדילה של שכבה ביולוגית. "התהליך כולו מתחיל עם היצמדות של חלבונים למשטח. חלבונים אלו מהווים כר גידול עשיר לאורגניזמים שונים המשתמשים בהם כמקור מזון. על שכבה זו מתרחשת גדילה ביולוגית, כתלות בסביבה בה אנו נמצאים".

מכאן, בחרה פרופ' רכס בגישה שונה התוקפת את מקור הבעיה: מניעת ההיצמדות הראשונית של חלבונים למשטח. "אם נמנע את השלב הראשון של תהליך הביופאולינג נוכל למנוע את היצמדותם של האוגניזמים למשטח", מסבירה פרופ' רכס.

גם בתחום זה קיימים פתרונות בשוק, ביניהם ציפוי על בסיס PEG (פוליאתילן גליקול). הבעיה בציפוי היא שהוא מתחמצן עם הזמן ומאבד את יעילותו. ולכן, לאמיתו של דבר לא קיים פתרון אמיתי, העמיד לאורך זמן לבעיה.

"כאן אנחנו נכנסים לתמונה", אומרת ד"ר רכס ומספרת כי האתגר שעמד בבסיס המחקר היה לתכנן מולקולה מבוססת חומצות אמינו (פפטיד) שתוכל להיצמד למשטחים שונים, פלסטיק וזכוכית. מולקולה זו תיצור ציפוי שלא יאפשר לחלבונים להיצמד עליו וכך תמנע התפתחות שכבה ביולוגית.

ציפוי הגנה כנגד אורגניזמים

הפפטיד שסונטז מורכב משלושה אלמנטים (תמונה 2):

• אלמנט הדבקה: אלמנט זה פותח בהשראת הטבע, תוך חיקוי מנגנון ההדבקה של צדפות למשטחים. עקרון זה שוכפל מלאכותית במעבדה של פרופ' רכס. מולקולת הדבק המלאכותי מבוססת על אבן בניין בשם "דופה", חומצה אמינית בעלת תפקיד מכריע בהיצמדות הצדפה למשטח. ההידבקות למשטח נוצרת באמצעות קשרים שונים בהתאם לסוג המשטח.
• אלמנט הרכבה עצמית: על מנת שהמולקולה תיצור ציפוי על גבי המשטח הפפטיד מכיל אלמנט המאפשר הכרה מולקולרית בין המולקולות כך שהן יסתדרו זו לצד זו על גבי המשטח. אלמנט זה זו החומצה האמינית הארומטית פנילאלנין אשר באינטראקציות ארומטיות גורמת לחומר להסתדר באופן ספונטני על גבי המשטח ליצירת ציפוי אחיד. לסידור העצמי יתרון נוסף, המבנה הצפוף והמסודר של השכבה מונע גישה קרובה אליו וכך נמנע פירוקו.
• אלמנט אנטי-פאולינג: על מנת למנוע את הצמדות החלבונים לציפוי הותמרו חומצות האמינו פנילאלנין באטומי פלואור. הקשר פחמן- פלואור אשר נוצר קיים גם בטפלון ובכך נותר משטח המונע הדבקה כמו טפלון.

תמונה 2: שלושת הרכיבים המרכיבים את הציפוי, אלמנט ההדבקה, אלמנט ההרכבה העצמית ואלמנט האנטי-פאולינג

הציפוי מורכב אם כך ממולקולה בסיסית המכילה 3 חומצות אמינו בלבד. האחת מספקת את ההדבקה והשתיים האחרות מאפשרות את הסידור העצמי ומניעת היצמדות החלבונים. לציפוי המתקבל תכונות מעניינות: הציפוי שקוף ובעל עובי של 3 ננומטר בלבד! תכונת החלקות של המשטח לא משתנות וכך גם תכונות ההלחמה שלו. יתרון נוסף הוא היציבות שלו לאורך זמן וכן עמידות לחומרים כימיים שונים.

הצפוי ניתן ליישום על מגוון פולימרים וכבר נבדק על גבי PC, PS, ABS, PE, PP וצלולוז (תמונה 3) אולם פרופ' רכס מאמינה שיכולת ההדבקה מתאימה לכל פולימר, בהינתן שלא עבר ציפוי נגד הדבקה (Anti-stick). הציפוי מתבצע כתהליך משנה וניתן ליישום גם בהתזה על גבי יריעה. הוא ניתן לייצור בקלות והמערכת יכולה לעבור גמלון (Scale-Up) של הייצור בפשטות. המולקולה עצמה והשימושים בה מוגנים בפטנט.

תמונה 3: פעילות הציפוי במניעת גדילת בקטריות על משטח ABS (מימין), ו-PS (משמאל).

יישומים תעשייתיים

דוגמא מעשית ליישום בציפוי היא בשתלים העוברים אינטגרציה לגוף האדם. שתלים אלו חייבים להישאר סטריליים מזיהומים אך מנגד לאפשר היצמדות של תאים הומניים עליהם לצורך אנטגרציה מלאה לגוף. לצורך כך סונתזה מולקולה חדשה, המכילה את רכיבי הדבק ורכיבי הסידור העצמי, אך אליהם התווסף רכיב המעודד היצמדות של תאים. דוגמא נוספת היא פתרון לגדילה ימית של פילם ביולוגי. בעיה זו נפוצה במספנות, רכיבים ביולוגים גדלים על תחתית הספינה. משקל הכלי גדל, הספינה הופכת לאיטית יותר וצריכת הדלק עולה. שימושים נוספים קיימים בתחום הבניה, מניעת עובשים ושמירה על הגינה של משטחי מזון.

בשלב הזה קיימים כבר כמה שיתופי פעולה עם התעשייה: שת"פ עם חברת שתלים דנטליים ושת"פ עם DOW העולמית בנושא מניעת הצטברות פילם ביולוגי במערכות להתפלת מים. הפתרון כיום למניעת ביו-פאולינג הוא שטיפות של ממברנות בחומצות בסיסים והחלפת ציוד מהירה והציפוי יכול להאריך חיי ציוד ולפתור את הבעיה.

צעד אחד קדימה

הציפוי אליו הגיעו המעבדה של פרופ' רכס יכולה לשמש כפלטפורמה לציפוי משטחים. רכיבים פונקציונאליים שונים יכולים לעבור הצמדה למולקולות הדבק ולהקנות למשטח תכונות משתנות.

"חשוב לי להזמין חברות ליצור איתנו קשר", מדגישה פרופ' רכס ומוסיפה, "יש לנו יכולת לצפות כמעט כל משטח ולהקנות לציפוי תכונות משתנות על ידי הצמדת מולקולה משתנה ורכיב המדביק. האפשרויות רבות: ציפוי מוליך, ציפוי לעמידות מכאנית, ציפוי לשינוי הכימיה של פני השטח, ציפוי פונקציונאלי בעל יכולת הגבה לאור או שינוי צבע כתוצאה מסיגנל חיצוני ועוד".

עבודה משותפת עם התעשיה במאגד SHPS

פרופ' רכס שותפה בנוסף גם למאגד SHPS לציפויים סופר-הידרופוביים. העבודה היא בשיתוף התעשייה ביניהם פלרם, מפל, ADI (חניתה לשעבר) וכפרית. בפרוייקט זה מתמקדים בהצמדת פולימר לרכיב הדבק על מנת להגיע להידרופוביות מוגברת שלא ניתן להגיע אליה דרך הציפוי הראשוני. "אנחנו עובדים בשיתוף פעולה מוצלח. החברות שולחות לנו משטחים, אנחנו מצפים אותם ומחזירים להם חזרה לצורך הערכה ואיפיון", מספרת פרופ' רכס.

הפרוייקט נכנס עכשיו לשנתו השלישית. הציפוי בפרוייקט הזה לא מתבסס על חומצות אמינו בלבד אלה על פולימר בעל עמידות מוגברת לשחיקה שיתחבר לדבק שמצאנו (דופה) ויקנה את תכונת הסופר-הידרופוביות.

לאחר הצלחות ראשוניות התקבל ציפוי העומד בפונקציונאליות הרצויה אך אינו שקוף. האתגר הבא, עליה בסדר גודל של הניסיונות ומעבר לייצור.

על המרואיינת:

פרופ' מיטל רכס

פרופ' מיטל רכס סיימה את התואר הראשון באוניברסיטת תל אביב בפקולטה למדעי החיים. לאחר מכן המשיכה במסלול ישיר לדוקטורט אצל פרופ' אהוד גזית במחלקה לביוטכנולוגיה תוך מיקוד בבניה עצמית של פפטידים. ב-2007 הצטרפה פרופ' רכס כפוסטודוקטורנטית לקבוצתו של פרופ' גורג' וייטסיידס בהרווארד. מחקרה שם עסק בבניה עצמית של פולימרים על ידי שימוש בחשמל סטטי ובדיאגנוסטיקה של מחלות במדינות העולם השלישי. ב-2010 חזרה ד"ר רכס לאוניברסיטה העברית והקימה מעבדה במכון לכימיה בפקולטה למדעי הטבע. מאז היא מתמקדת בקו התפר בין ביולוגיה לכימיה בדגש על תחום החומרים.